Cortes a sosit pe coasta Yucatan în 1519 și a revendicat terenul pentru Spania. Călătoria sa sa întors spre interior, cucerind triburi native, cum ar fi Tlaxacan și Cholula, de-a lungul drumului. Scopul lui a fost să surprindă capitala aztecului Tenochtitlan. După ce a capturat pe Montezuma al II-lea, domnitorul aztec, a percheziționat orașul.
Între timp, Velazquez a trimis forțele spaniole după ce Cortes a fost arestat. Cortes a aflat și a plecat din orașul aztec. După ce a învins forțele Velazquez și, în unele cazuri, a adus bărbații să se alăture expediției sale, Cortes sa întors la Tenochtitlan, dar de data aceasta, aztecii i-au alungat pe spanioli. Abia în a treia încercare, în 1521, Cortes a reușit să cucerească orașul.
În urma victoriei, Cortes a fost numit guvernator al Noii Spaniei de către regele Charles I. După ce a trebuit să călătorească în Honduras în 1524 pentru a opri o revoltă, Cortes sa întors în Mexic, dar sa găsit eliminat din funcție. În ciuda călătoriei în Spania, guvernarea sa nu a fost restabilită. Cortes a petrecut restul vieții sale în Spania.