Când Columb sa întors din călătoriile sale în Spania în 1503, el începuse să se simtă rău. El suferea de inflamația ochilor, precum și de artrită, și se îndoiau despre starea lui mentală. În mai 1505, starea sa sa înrăutățit dramatic. El a murit în 20 mai 1506.
Columb este considerat a fi îngropat în Spania la Catedrala din Sevilia.