Declinul civilizației aztece a fost rezultatul multora dintre factorii, inclusiv al religiei. Alți factori au inclus boala și lipsa loialității în rândul populației.
Când spaniolul Hernan Cortes a sosit în Mexic în 1519, a fost tratat ca un oaspete onorat, spre deosebire de un inamic. Obiceiurile aztece au cerut ca oaspeții lor să fie tratați special, însă Cortes seamănă cu Quetzalcoatl, ceea ce le-a făcut să îl considere pe Cortes și pe echipajul său ca oaspete onorat. Quetzalcoatl a fost o zeitate pe care a predat religia aztecii revenind într-o formă umană. Cortes a reușit să se împrietenească cu un număr de oameni care i s-au alăturat în lupta împotriva conducătorilor azteci.
Variola a ucis un număr de oameni azteci. Boala a fost probabil contractată de unul dintre spaniolii care au călătorit cu Cortes. Odată ce luptele au izbucnit între spanioli și poporul aztec, au mai rămas mai puțini oameni pentru a apăra imperiul. Aztecii aveau și arme mai puțin superioare decât spaniolii. Drept urmare, Cortes a reușit să depășească rapid aztecii și să obțină controlul asupra orașelor-cheie, cum ar fi Tenochtitla. Aztecii au reușit să-și recâștige temporar controlul asupra Tenochtitlanului, dar spaniolii s-au luptat și au cucerit orașul. Aproximativ 240.000 de oameni au fost uciși în lupta pentru imperiul aztec.
