Râul Mississippi este important din cauza necesității sale în comerțul american. Orase precum New Orleans, St Louis și Minneapolis primesc apă din râu.
Râul Mississippi oferă energie hidroelectrică în mai multe orașe diferite. Râul este al doilea cel mai lung din Statele Unite și are 25 de încuietori și baraje. Râul izolează, de asemenea, apa inundată, ceea ce împiedică inundațiile din multe regiuni din Statele Unite. De fapt, există 31 de state și 2 provincii canadiene care duc apă în Mississippi. Acestea includ mii de râuri și cursuri, care alcătuiesc sistemul de drenaj. Barje de transport pe tot cuprinsul Midwest-ului se pot livra către și dinspre porturile accesibile prin Golful Mexic, făcându-l important pentru comerț și transport. Transportul de-a lungul râului este cea mai ieftină formă de transport care merge înainte și înapoi din Statele Unite ale Americii de Sud-est. Râul a fost critic în războiul civil și multe bărci s-au luptat pentru controlul diferitelor porturi situate de-a lungul râului. Comerțul cu vapoare de război civil a fost deosebit de important, deși a fost în mare parte înlocuit cu șine.
Hernando de Soto a descoperit râul pentru europeni în 1541, deși alte culturi, cum ar fi spaniolul, probabil că au descoperit-o deja.
