Omul care a explorat râul Mississippi a fost Rene-Robert Cavelier, Sieur de la Salle. La Salle, fiul unui comerciant bogat, a venit în Lumea Nouă pentru a stabili comerțul cu Nativul americani.
La Salle au avut loc o serie de expediții în jurul marilor lacuri și afluenți. Când La Salle a descoperit râul Mississippi, el a revendicat-o și bazinul său din jurul Louisiana după regele Ludovic al XIV-lea al Franței. După expediția inițială, La Salle a făcut o călătorie câțiva ani mai târziu, cu patru nave pentru a încerca să găsească gura din Mississippi și a înființat o colonie. Una dintre nave a fost luată de pirați. În încercarea de a ajunge în Golf, unul a fugit și toată încărcătura a fost pierdută, una a fost luată de căpitanul său înapoi în Franța, iar cealaltă a rămas cu colonia în curând să cedeze.
