Căderea Imperiului Aztec a apărut datorită cuceririi spaniole a Americii Centrale. După o scurtă și violentă legătură în 1517, o forță spaniolă sub Hernan Cortes a sosit în 1519 pentru a subjuga complet aztecii. După război și boală a măturat imperiul, a căzut în 1521.
Majoritatea bărbaților din expediția Cortes nu aveau idee cu privire la adevăratul lor scop, mulți crezând că au fost acolo pentru a stabili relații cu Imperiul Aztec. La scurt timp după aterizare, când Cortes a dat ordine să atace, câțiva dintre oamenii săi au început o revoltă. Confruntat cu o eventuală insurecție, Cortes a făcut ca navele expediției să fi zburat și să ardă în port pentru a elimina orice posibilitate de a se întoarce pe teritoriile spaniole din Cuba.Unul dintre factorii majori care au slăbit aztecii a fost boala adusă de europeni. Un soldat a contractat variolă de la un sclav într-o altă expediție, iar când forța a fost depășită de o petrecere de răzbunare aztece, omul a fost ucis și averea sa a fost jefuită. Din acea singură infecție, variolă sa răspândit rapid în toată populația aztecă, deoarece nu aveau rezistență naturală la virus. Până la 25% din populația aztecă a murit în cele din urmă de boală.
