Înainte ca europenii să-și descopere America, indienii din Cherokee au migrat din regiunea Marilor Lacuri către partea de sud-est a țării, stabilindu-se în Georgia și în Carolinas în primul rând. Ei locuiau în cabinele de case și, după ce se familiarizau cu coloniștii europeni, și-au adoptat în cele din urmă unele obiceiuri.
Deși prietenos cu coloniștii europeni, tribul Cherokee sa alăturat britanicilor în timpul Revoluției Americane, chiar participând la câteva atacuri împotriva coloniștilor.
După ce aurul a fost descoperit pe teritoriile din Cherokee în anii 1830, a fost adoptat Legea privind eliminarea indiană. Mulți au fugit în Carolina de Nord sau în Munții Appalachieni pentru a evita relocarea forțată. În încălcarea unei hotărâri a Curții Supreme a Statelor Unite, președintele Andrew Jackson a ordonat celor care au rămas să fie luați în custodie și plasați într-un lagăr de internare în pregătirea pentru această "îndepărtare indiană". Mulți au murit în lagărul de internare.Cei care au supraviețuit au fost forțați să marcheze 1000 de kilometri la Oklahoma, un eveniment care a devenit cunoscut sub numele de Trailul de lacrimi. Mii de oameni au murit în timpul acestei călătorii grele; alții au cedat bolilor și leziunilor susținute în acest marș, odată ce au ajuns în noile lor țări.
Cherokeii și-au reconstruit repede comunitatea, care în cele din urmă a început să includă ziare, școli și biserici. Astăzi, mai mulți cherokeeni trăiesc în Oklahoma decât orice alt stat, iar comunitățile lor sunt protejate federal.
