Pacienții cu boală hepatică cronică se confruntă cu această afecțiune datorită excesului de membrane de celule roșii din sânge (RBC), conform Manualelor Merck. Deoarece membranele RBC se formează în splină, o persoană care a suferit o splenectomie poate prezenta macrocitoză. Această condiție poate apărea cu și fără deficiență de folat la cei care beau prea mult alcool, dar este mai frecvent întâlnit printre cei care suferă de deficit de acid folic. Cea mai obișnuită cauză este o deficiență a vitaminei B-12, care apare fie din cauza faptului că pacientul nu mănâncă suficient, fie corpul nu îl absoarbe. În unele cazuri, această condiție apare deoarece ADN-ul pacientului nu sintetizează corect.
Pe măsură ce macrocitoza devine evidentă în cazul pacienților asimptomatici supuși unui test de sânge de rutină, medicii pot efectua teste suplimentare pentru a identifica cauza, potrivit Clinicii Mayo. Cu toate acestea, nu există întotdeauna o cauză aparentă, afirmă Manualele Merck.