Înregistrările de durată ale domniei lui Hatshepsut, care au avut o durată de aproximativ 22 de ani între 1478-1458, au fost în mare parte sub formă de temple, monumente, statui și alte structuri pe care le-a ordonat să le construiască. Faraonul a refăcut incinta lui Mut din Karnak, dedicată unei zeițe timpurii a regatului, care a fost distrusă de conducători în timpul ocupației și domniei lui Hyksos cu câteva secole mai devreme. Ea a construit, de asemenea, Templul lui Pakhet, precum și templul mortuar, situat la Deir el-Bahri, la intrarea în renumita Valea Regilor.
În calitate de conducător, Hatshepsut sa angajat în creșterea bogăției regatului prin comerțul cu vecinii. O expediție în Țara Puntului, considerată a fi lângă Somalia modernă, cuprindea cinci nave care schimbau mărfuri egiptene pentru smirnă și tămâie. De asemenea, trimișii s-au întors cu 31 de arbori de smirnă vie, primul transplant de arbore documentat din punct de vedere istoric.
Hatshepsut sa înălțat ca faraon după moartea soțului și fratelui său, Thutmose al II-lea, al patrulea faraon al dinastiei. În mod oficial, ea a condus regentul pentru fiul lor, Thumose III, care sa născut în jurul anului 1479. Moartea ei, aproximativ la 16 ianuarie 1458, a fost probabil din cauza cancerului osos.