Patrick Henry sa opus Constituției Statelor Unite deoarece credea că a dat prea multă putere guvernului central în detrimentul guvernelor de stat. Această poziție anti-federalistă la determinat să evite Convenția constituțională a 1787, deși a argumentat împotriva adoptării Constituției la convenția constituțională a Virginiei.
Henry nu a acceptat să participe la Convenția constituțională pentru că "miroase un șobolan": el a apreciat că autorii Constituției încearcă să creeze un guvern mai centralizat care să aibă mai multă putere decât regimul slab autorizat de articolele din Confederaţie. Din cauza obiecțiilor formulate de antifederaliști precum Patrick Henry și Elbridge Gerry, susținătorii noii Constituții au promis că vor lega trecerea documentului cu un Bill of Rights. Acest act de lege, care a devenit mai târziu primele 10 amendamente ale Constituției SUA, a stabilit limite specifice pentru noul guvern central. Deși acest lucru nu ia plăcut pe toți anti-federaliștii, a contribuit la tragerea noii Constituții peste linia de sosire. Henry a continuat să se opună noii Constituții, dar opoziția sa înmuia în timp. Până în 1799, a fost un federalist angajat care a vorbit împotriva propunerilor care solicită anularea de către state a legilor federale, deoarece el credea că orice dezbinare sau revoltă împotriva Constituției SUA ar conduce la război civil și tiranie.
