Kentucky și Illinois sunt cele două state care se învecinează atât cu râurile din Ohio, cât și cu râurile Mississippi. Nodul acestor două sisteme fluviale se află în apropiere de Cairo, Illinois, istoric un port fluvial aglomerat. >
Secțiunea din Mississippi, aflată sub joncțiunea râului Ohio, este menționată drept Mississippi de Jos. Ohio mai mult decât dublează fluxul de apă al Mississippi. Între această contribuție și contribuțiile a câtorva alte râuri mai mici în aval, Mississippi de Jos este mai mult de o milă lățime în mai multe zone până când ajunge la regiunea deltei Louisiana.
Deși numai două state frontierează ambele râuri majore, Mississippi conține ape care scurg din 31 de state și două provincii canadiene. Cu excepția mai multor mici râuri și apele din Golful Golfului, care se scurg în Marea Lacuri și în Golful Hudson, toate scurgerile de apă dintre Munții Stâncoși și munții Appalachieni se scurg în Mississippi.
