Istoricii estimează că populația nativilor americani în momentul primei debarcări a lui Columb a fost de aproximativ 50 de milioane, iar această populație a scăzut cu până la 90% până în 1700. Istoricii consideră că răspândirea bolii, din cauza lipsei diversității genetice și a contactului cu europeni și cu africanii, pentru a fi responsabili pentru uciderea între 50 și 90% din populațiile nativilor americani în acest timp.
Până în 1600, boala deja a decimat populațiile native ale Americii Latine și America de Sud. De exemplu, două epidemii separate de febră hemoragică virală în 1545 și 1576 au revendicat vieți între 7 și 18 milioane sau până la 85% din populația mexicană, iar sifilisul, malaria și variola au eradicat multe din triburile Americii de Sud. Valuri succesive de variolă, ciumă bubonică, tifos și febră galbenă au trecut prin diferite regiuni în diferite puncte din secolul al XVII-lea. Alte epidemii au apărut prin contactul cu animalele domestice, cum ar fi focarele de holeră asociate cu contaminarea apei potabile de către bovine. Aceste epidemii au șters uneori națiuni întregi, cum ar fi Carib și Arawak.În unele cazuri, răspândirea bolii a precedat sosirea coloniilor europene. De exemplu, triburile din Massachusetts și alte părți din New England au prezentat epidemii care au ucis până la 90% din populația indigenă între 1600 și 1620, înainte ca puritanii și alte grupuri să colonizeze regiunea. Cercetătorii atribuie aceste epidemii contactului direct sau indirect cu comercianții francezi și olandezi.
Alte cauze ale declinului populațiilor native americane includ războiul cu europenii și între ei, precum și amestecul dintre rasele europene și native americane. De exemplu, coloniștii spanioli, care erau exclusiv de sex masculin, aveau tendința să se căsătorească cu femei din triburile locale ale căror populații masculine fuseseră ucise în luptă sau în boală.
