Zona de drenaj a râului este locuită de 10 milioane de locuitori. Acestea includ persoanele care trăiesc în statele în care trece fluviul, dar și cele din Colorado, Minnesota, Wyoming și Alberta și Saskatchewan, două provincii canadiene.
Râul Missouri a fost important pentru ființele umane timp de cel puțin 12 000 de ani și a fost atât de dezvoltat în epoca modernă încât cursul său a fost schimbat de mai multe ori. Acest lucru a fost în mare parte prin construirea de diguri, canale și diguri. Râul a fost, de asemenea, poluat din cauza scurgerilor agricole și a altor activități umane.Apele plutitoare ale râului Missouri încep în trei cursuri care curg din râurile Madison, Gallatin și Jefferson din Montana. De acolo râul se lărgește și apoi se revarsă spre sud-est pentru a se alătura râului Mississippi din St. Louis.
Missouri se numește de la indienii din Missouri, al căror nume înseamnă "oameni cu canoe de lemn".
