Primii locuitori cunoscuți din Oregon erau paleo-indieni, cu prima așezare găsită în urmă cu aproximativ 13.200 de ani, deși arheologii cred că oamenii locuiau în zonă cu 15.000 de ani în urmă. Primele triburi cunoscute din zonă includ Chinook, Bannock, Nez Perce și Umpqua, printre altele.
Cea mai veche locație a locuirii umane în interiorul granițelor Oregonului de astăzi se numește Peștera Fort Rock, situată în apropierea orașului Fort Rock. Unele dintre cele mai timpurii rămășițe umane au fost găsite într-o zonă din sud-centrul orașului Oregon numită Peșterile Paisley. Ramurile conțin ADN care le leagă de Siberia sau Asia. Alte triburi găsite în Oregon includ Coquille, Chasta, Kalapuya, Klamath, Molalla, Takelma și Tillamook.
